乳腺癌治疗现状及抗乳腺癌药物Carmofur新型仿制药开发

   本文作者来介绍一下，研究人员指出，化合物6、9c、9e可以作为候选药物，通过进一步优化及开发，很有可能得到新的选择性抗乳腺癌药物。        
                    　　在世界范围内，乳腺癌是第二大为常见的癌症，也是除肺癌以外，造成女性死亡多的肿瘤疾病。乳腺癌是一种复杂的异质性疾病，其特征包括：多细胞途径失调、形态多变、对不同的治疗方法敏感性不同。然而，尽管近年来乳腺癌的检测和治疗上取得了很大的进展，但转移性乳腺癌仍然未能完全治愈（MBC），仍然威胁着世界上众多患者的生命。

　　近年来，采用表皮生长因子受体2（HER2）及激素受体（HR）进行的靶向化疗及激素治疗大大提高了转移性乳腺癌患者的存活率。但医药研究人员指出，转移性乳腺癌的治疗药物非常有限，市场对其需求量巨大，尤其是可以克服毒性及耐药性、拥有新型治疗机制的新型治疗药物远未满足市场的需要。

　　神经鞘脂类是细胞膜必有的结构，其在传导细胞生长及分化信息上具有重要功能。其中，神经鞘氨中带有长链脂肪酸的神经酰胺及酰胺在正常、癌细胞的复制及分化上的重要作用逐步吸引了众多研究人员的注意力。应激相关信号，比如肿瘤坏死因子TNF-α，可以促进细胞中神经酰胺的产生，进而导致细胞的复制性衰老及凋亡。酸性酰胺酶（ASAH1）在细胞内鞘氨醇（SPH）及磷酸鞘氨醇（S1P）的浓度调节上起关键性作用，其可以水解神经酰胺生成鞘氨醇，鞘氨醇又可以快速被鞘氨醇酶1（SK1）磷酸化生成S1P。

　　Carmofur作为肿瘤药物，已经被应用于直肠结肠癌的临床治疗，是个被发现具有显著抑制细胞内ASAH1活性的分子。之前，研究人员已经尝试过对Carmofur进行结构修饰，并发现了多款肿瘤抑制剂

　　考虑到前期研究结果，研究人员又进一步对Carmofur核苷部分进行修饰，合成了多个Carmofur碳5位取代的类似物，并探究了其构效关系。

在合成碳5位取代的仿制药过程中，研究人员用苄基选择性地保护了3位上的N原子。对尿嘧啶1进行直接碘化后得到中间体2，然后与碘代烷烃反应得到化合物4；1位碳烷基化的前体4可以进一步通过still耦合得到化合物5和7；乙酰基及苄基可以在碱性条件下同时脱去得到化合物6和8。

　　接下来，研究人员有采用Sonogashira耦合反应并通过碱性条件脱去保护基得到了一系列碳5取代的Carmofur仿制物10a-10i

　　研究人员进而对新合成的一些列Carmofur修饰物进行了体外抗肿瘤活性评估，评估的方面包括乳腺上皮腺癌细胞MCF-7、结直肠腺癌细胞SW620、宫颈癌细胞Hela、正常二倍体成纤维细胞BJ以及小鼠胚胎成纤维细胞3T3。

　　研究人员在对这些分子进行抗肿瘤活性评估的过程中发现了一些列高抗癌活性的药物分子，尤其是化合物6、9c、9e等在抗击乳腺癌方面的活性尤其显著，化合物6对乳腺癌细胞的半数抑制浓度IC50更是低于0.01μM。研究人员指出，化合物6、9c、9e可以作为候选药物，通过进一步优化及开发，很有可能得到新的选择性抗乳腺癌药物。他们还指出，他们将进一步合成更多的Carmofur仿制化合物并研究其相应的构效关系。研究人员坚信，定能通过这些研究，不断开发出新的抗乳腺癌药物，满足患者的治疗需求。

     医药英才网http://www.medejob.com